解惑“復陽”
沒測準?復發了?還是別擔心?

核酸檢測陰性并非患者可以出院的唯一要求

(本系列均為南方周末、南方人物周刊原創,限時免費閱讀中)

2020年2月13日,在湖北省新型冠狀病毒核酸檢測的服務機構,檢測人員對采集來的樣本進行標本信息核對。(新華社/圖)

(本文首發于2020年3月5日《南方周末》抗擊新冠肺炎疫情特刊“疫線報道”)

核酸檢測陰性并非患者可以出院的唯一要求。在診療方案中,出院標準還包括體溫、肺部影像等臨床指標。

實驗室技術指標不能取代臨床表現,出院與否,判斷應由最了解病人臨床病情的醫生結合實驗室檢測結果來下。

“從廣東全省的隨訪來看,目前沒有一個核酸陽轉病人肺部情況是加重的。”

在采樣方法上,上海和廣州加入了肛拭子核酸檢測。國家衛健委3月4日公布的第七版診療方案加入了血清學檢測。

沒想到,在江蘇徐州,出院患者的歡迎儀式卻使得更多人隔離。

2020年2月24日,出院并隔離14天后,新冠病毒感染患者王某和家人回家了,鄰居和街道舉辦了“濃濃鄰里情”的歡迎儀式。然而26日,二人的核酸復查結果卻是一人陽性一人弱陽性,再次入院隔離觀察,小區單元樓又重新封閉,且小區65人需要居家隔離。

截至3月2日,中國內地累計出院患者已達到4.7萬余例。根據國家衛健委發布的第六版診療方案,出院患者被建議在出院之后第二周和第四周到醫院復查。

復查后核酸檢測“復陽”的消息不斷出現。距離江蘇千里之外的廣東,省疾控中心副主任宋鐵在2月25日的新聞發布會上介紹,廣東省出院患者中有14%的人“復陽”。

3月4日發布的第七版診療方案也特意提到復陽的問題,要加強健康管理和隔離。這些消息讓人恐慌:復陽意味著治愈者重新得病嗎?他們還有傳染性嗎?新冠病毒沒完沒了了嗎?

出院時也許就沒治好、沒測準

脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)是絕大部分生物獨一無二的“身份證”,新冠病毒的“身份證”是一段RNA。

如同刑偵部門可以通過DNA找到陳年舊案中的犯罪嫌疑人,檢測人員可以通過咽拭子或是肛拭子,從患者的喉嚨深處或肛門中采樣,送到實驗室檢測,來確定患者是否感染新冠病毒。

因此,核酸檢測結果呈現的陰陽性是患者入院和出院的標準之一。但核酸檢測的精確度與采集人員本身、采樣質量、試劑盒型號等諸多因素相關。

以咽拭子為例,采集人員需要將拭子(一根白色長條棉簽)深入到患者的咽喉深處,提取分泌物。采集過程中,患者可能隨時因為這種不適感而引發咳嗽、嘔吐,對本就身穿防護服行動略不便的采集人員來說,更是增加了采集難度。

在2月初核酸檢測的精確度就受到過質疑。南方周末曾報道過,湖北省早期存在假陰性病人——已經有了嚴重的臨床癥狀,卻因為核酸檢測呈陰性而不能就診。

因此,武漢大學中南醫院影像科副主任張笑春曾公開質疑僅用核酸確診的可靠性。之后,第五版診療方案即規定將CT影像作為臨床診斷標準(僅限于湖北省)。

基于此,所謂“復陽”也可能是因為采樣的誤差,診療方案中的出院標準為連續兩次核酸檢測為陰性,不少醫生發現有的患者測第三次,甚至第四次才測出來為陽性。

實際上,核酸檢測陰性并非患者可以出院的唯一要求。在診療方案中,出院標準還包括體溫、肺部影像等臨床指標。

據日本廣播協會(NHK)報道,1月29日一名女導游在大阪一家醫院確診感染新冠肺炎,身體好轉后2月1日出院,2月6日有咳嗽癥狀,進行核酸檢測結果為陰性。19日喉嚨仍然不適,26日再次進行核酸檢測為陽性。

日本媒體透露的信息不多,如果這位日本導游在出院前仍有咳嗽,參照中國診療方案出院標準中的“呼吸道癥狀明顯好轉”,可能達不到出院標準。這樣的“復陽”或許是個偽命題——出院的時候就沒治好,只是因為試紙沒測準而提前出院了。

香港還沒有統一制定出院標準的官方指南。香港大學生物醫學院教授金冬雁向南方周末記者介紹,主要的醫學判斷均由臨床醫師來決定,對是否能出院比較謹慎,因此出院的人數并不是很多。

“沒有一個核酸陽轉病人肺部情況是加重的”

美國馬薩諸塞州立大學病毒學家盧山告訴南方周末記者,官方指引只能作為參考,實驗室技術指標不能取代臨床表現,出院與否,判斷應由最了解病人臨床病情的醫生結合實驗室檢測結果來下。

第六版診療方案中,呼吸道癥狀和肺部影像學的要求是“明顯好轉”。廣州市第八人民醫院感染病中心主任蔡衛平對南方周末記者表示,為了方便一線醫生較為準確地衡量與判斷,廣東省將之進一步細化為肺部炎癥影像改變至少恢復50%等。

除了核酸檢測復陽,患者病情是否復發也要觀察臨床癥狀和肺部CT。

“從廣東全省的隨訪來看,目前沒有一個核酸陽轉病人肺部情況是加重的。”蔡衛平介紹,他們團隊的隨訪結果是,出院的復陽患者中,42%的人肺部情況是有吸收好轉,42%的人沒變化。沒有變化意味著這些患者“跟出院相比沒有加重,但是吸收的會慢一點”,其余人“出院的時候肺部炎癥已經完全吸收,現在也是干干凈凈的”。

還有人擔心,復陽是不是意味著人體重新感染了變異的病毒。2月24日,中國—世界衛生組織新冠肺炎聯合專家考察組在新聞發布會上表示,通過對不同地點分離出的104株新冠病毒株進行全基因組測序,證實同源性達99.9%,提示病毒尚未發生明顯的變異。

3月4日,有中國科研團隊發表論文稱新冠病毒已產生了149個突變點,并演化出了兩個亞型。3月2日,巴西研究人員對巴西的兩個病例體內的病毒進行了基因測序,與中國發現的病毒也有所不同。

但目前新冠病毒的突變情況,還未有業內共識。

在病毒沒有變異的情況下,金冬雁認為,除了極少數免疫缺陷或者免疫能力較弱的人可能持續攜帶病毒之外,絕大部分患者能夠依靠自身的免疫系統徹底清除新冠病毒。

他還認為“患者間歇性排毒”的事情不太可能發生,“在其他急性病毒性傳染病里面也沒有發生過。新冠病毒要么被清除了,要么藏在呼吸道深處,用鼻咽拭子測不出來”。

不斷調整的診療方案,或可加入肛拭子

隨著出院患者的增多,結合一線醫生的建議,診療方案也在不斷改進,加強了復診的要求。

1月22日印發的第三版診療方案中,出院的標準包括“連續兩次呼吸道病原核酸檢測陰性(采樣時間間隔至少1天)”,但沒有對出院患者作出繼續隔離或者需要復診的明確要求。

出院患者復陽的消息,可以追溯到1月31日。在武漢大學人民醫院呼吸與危重癥醫學科官方微信上,副主任醫師張旃撰文指出,采用更加敏感的方法檢測符合出院標準的2名患者,核酸結果為陽性。

于是,張旃所在醫院聽取了一線醫生的意見,在兩次核酸檢測陰性之外,加上了“繼續隔離2周以上”。

此后,出院患者的復診要求逐步加強。2月17日,國家衛健委辦公廳《關于做好新型冠狀病毒肺炎出院患者跟蹤隨訪工作的通知》要求,必要時,在出院2-4周后復診復查新冠病毒病原學檢測。

兩天后,國家衛健委發布的第六版診療方案建議出院繼續隔離,在出院后第2周、第4周到醫院隨訪、復診,但尚未明確復診涉及哪些具體項目,這一要求也只是建議,并非強制。

南方周末記者搜集到的成都、天津復陽案例,正是在第六版發布后,于出院后第二周的復診中發現的。

3月4日,國家衛健委發布了診療方案試行第七版,出院標準仍為4條,第4條更新為“痰、鼻咽拭子等”呼吸道標本核酸檢測連續兩次陰性。

同日發布的國家衛健委解讀文件強調,鑒于有少數出院患者出現核酸檢測復檢陽性的問題,為加強對出院患者的健康管理和隔離,將應繼續進行“14天的自我健康狀況監測”改為“14天的隔離管理和健康狀況監測”。

除了繼續隔離觀察和復診,張旃在接受《中國新聞周刊》采訪時還建議診療標準從連續測兩次改為三次。在采樣方法上,上海和廣州則加入了肛拭子核酸檢測。

一般來說,肛拭子采集的部位在肛門內部2-3厘米處。如果肛拭子核酸檢測為陽性,就意味著患者糞便樣本里存在病毒或者病毒碎片。

“發病早期患者以鼻咽拭子陽性為主,到了病程后期,許多人出現了肛拭子陽性的情況。”蔡衛平說。

對比其他冠狀病毒的研究來看,這一發現并不令金冬雁感到意外,“特別是SARS,的確有一部分人存在糞便里面帶有病毒、肛拭子呈陽性的情況。”

金冬雁認為,這種情況的出現和腸道的特殊環境有關,即腸道主要依靠黏膜免疫來對抗和清除新冠病毒。具體來講,發揮作用的主要不是IgM(人體受抗原刺激后最早出現的抗體)、IgG(血清中抗體占比最大的抗體),而是IgA(由黏膜分泌并在黏膜免疫中發揮最重要作用的抗體),因此腸道完全清除病毒會更慢,需要持續一段時間。

“有的人這種狀態甚至要持續一個月。根據過往香港和美國對SARS病毒的研究,腸道SARS病毒排出量會逐漸下降,但在23和26天后仍然比較高,其中一個時間最長的甚至達到69天。”金冬雁說。

3月3日,上海市公共衛生臨床中心黨委書記盧洪洲教授接受《中國新聞周刊》采訪時建議,新的診療方案可以考慮肛拭子核酸陽性的問題。他還表示,由于上海的出院標準較國家的診療方案更加嚴格,到目前為止,上海出院患者未出現復陽情況。

“復陽”者是否具有傳染性?

蔡衛平注意到,此次新冠病人核酸陽性轉陰性的時間較長,即使前期肛拭子已經兩次呈陰性,也無法完全杜絕后期肛拭子核酸檢測“復陽”現象。

2月29日,復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏接受媒體群訪時說,出院病人“復陽”了不奇怪,重點是有沒有再傳染別人。“從目前來看,全國還沒有復陽感染者又傳染給他人的情況。”

在2月25日召開的廣州市政府新聞發布會上,廣州市第八人民醫院感染病中心ICU主任李粵平也透露,在出院病例的隨訪中,發現復陽病人13人,對104個密切接觸者進行檢測,結果全是陰性。

蔡衛平告訴南方周末記者,目前的新冠核酸檢測是一個定性的檢測,而非定量。他觀察到,隨訪患者的陽性檢測結果普遍處于陰性和陽性之間的“灰色地帶”,或稱“可疑陽性”。

“這說明這些‘復陽’患者病毒量不多或者不是完整的病毒。”蔡衛平解釋。

2月27日,權威醫學期刊《美國醫學會雜志》(JAMA)發布了一篇來自武漢大學中南醫院研究團隊的文章,1月1日到2月15日之間,陸續在中南醫院接受診治的4位癥狀輕微到中度的醫務人員感染者,也出現了復陽現象。

“一定比例的痊愈患者(recoveredpatients)或許仍是病毒攜帶者(viruscarriers)。”文章這樣寫道。

該文的通訊作者徐海波是武漢大學中南醫院影像科主任、中華放射學會神經學專委會副主任委員。2月29日,他向南方周末記者解釋,病毒攜帶者指的是病毒寄生人體內不發病或抵抗力低下時才發病,至于是否成為傳染者還要觀察研究論證,“現在急于下任何結論都不科學”。

不過,文章顯示,盡管4位感染者出院后和家庭成員有直接接觸,但家庭成員均沒有被感染。

“如果一個確診新冠病毒病人真正是臨床上好了,他的醫生完全同意他是好了,就沒有必要擔憂他還是否會傳染病毒的問題。”盧山認為。

保險起見,為了觀察核酸復陽患者的傳染性,各地對出院患者還是采取了繼續隔離觀察的措施。

蔡衛平表示,如果當地醫療條件允許,出院患者會集中安排在另一家醫院進行觀察,原因是醫院有特殊處理的排污系統,可將傳染風險降到最低。

可檢測抗體幫助醫生判斷患者是否可出院

蔡衛平是親身經歷過SARS的老將,是當年最早提出SARS不是由衣原體引起的傳染病的專家之一,感染過SARS的他在2013年還去查過一次抗體,結果顯示抗體仍存在體內保護著他。

為了使檢測更加精確,金冬雁建議,抗體試劑若量產后,可使用抗體試劑幫助醫生判斷患者是否達到出院標準。因為患者若處在感染后期和恢復期,則體內相應的抗體含量較高,試劑可以較為精確地測出。

較于核酸檢測的擴增、熒光等一系列步驟,抗體的檢測更為直接。采樣也更為簡單,抽血即可。

3月4日公布的第七版診療方案也加入了血清學檢測。國家衛健委的解讀是,因為新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發病3-5天后陽性,IgG抗體滴度恢復期較急性期有4倍及以上增高。

對于呈陽性的人,也不必過度恐慌。蔡衛平提到,接觸野生動物較多的工作人員如果去檢測一些病毒抗體,也能發現其實陽性率較高,這意味著一些病毒曾進入過他們體內,但他們既沒有致病也沒有傳染別人。

盧山直言,在檢測技術沒有完全質控、沒有第三方獨立認證,許多病人有關資料也不完善的情況下,現在談論的所謂陰陽性檢測結果需慎重斟酌。

“我感覺冠狀病毒每一次出現好像都不斷在適應自然界和適應人體。”在蔡衛平看來,SARS是冠狀病毒中“比較笨”的一員,在自然界中傳不了幾代就基本消失了,無法適應這個環境。可是“升級版”冠狀病毒中東呼吸綜合征(MERS)自首次暴發以來,一直時有出現,此次新冠病毒致病性強、傳播能力強,而且免疫系統對它的識別能力也比以前要弱。

蔡衛平擔憂,未來冠狀病毒的威脅或許比這次新冠病毒更大,因此一些前瞻性的監測必不可少。換言之,要不斷監測冠狀病毒在自然界的一些變化,如有發現某些病毒發生了變異,能夠和人體某個受體結合致病,就有可能導致大范圍的疫情發生,科研和醫療衛生機構必須要做好相應的準備。

(南方周末記者王偉凱對本文亦有幫助)

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